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大脑是东谈主体的率领塔，咱们普通资历的事情、产生的激情和情谊齐会产生相应的大脑变化，最终体当今行动神志的变化上。从机制上来看，情谊的刺激会触发由神经元步履率领的即时早期响应基因（IEG）抒发，这组基因驱动支撑细胞、突触和行动可塑性的转录圭表。

IEG关于资历情谊刺激后的相宜性行动响应至关进击，它们的失调介导了一些神经精神顽固筹商的相宜不良行动，举例激情顽固和物资使用顽固。IEG的调控特地复杂，包含了细胞信号和作用于基因组增强子的表不雅遗传学机制。目下咱们对这些机制的了解仍有好多欠缺。

在今天的《科学》杂志上，好意思国南卡罗来纳医科大学的商讨团队发表了最新商讨效力[1]，他们揭示了一个进击的IEG——Npas4是怎样塑造情谊刺激后的相宜性行动的，具体来说，Npas4的长链非编码增强子RNA（lnc-eRNA）简略与Npas4驱动子中的DNA麇集，造成RNA:DNA杂交R环结构，在远端增强子和近端驱动子之间造成三维染色质环，率领了Npas4快速抒发。

在慢性压力和可卡因暴露的小鼠模子中，Npas4 lnc-eRNA过头造成的R环结构是两种情况率领的行动变化所必需的，对这种机制的抑止简略改善小鼠在压力率领下的快感贫窭，或者减少对可卡因的渴慕。这既匡助咱们愈加深刻地了解了情谊体验怎样塑造大脑回路，也为一些精神疾病提供了新的潜在疗法。

Npas4编码转录因子神经元PAS结构域卵白4（NPAS4），此前的一些商讨照旧阐述了这个卵白驱动细胞类型特异性转录圭表，以支撑行动相宜[2-4]。

Npas4的增强子位于转录肇端位点上游的~3kb处强奸乱伦，在脊椎动物中高度保守，与多种转录调控因子筹商联，举例CCCTC麇集因子（CTCF），它简略促进三维染色质环化。

在予以可卡因或应付失败压力，产生情谊刺激的小鼠中，商讨东谈主员不雅察到了大脑伏隔核和内侧前额叶皮层（mPFC）中，Npas4增强子与驱动子通过一个三维环状结构产生的相互作用暂时性增多，同期Npas4抒发。

增强子与驱动子的相互作用比拟

在两种条目下的小鼠大脑和mPFC中，商讨东谈主员齐发现了一种从前莫得堤防过的、~2.2kb的lnc-RNA转录本，位于增强子正链。在东谈主类志愿者身后捐赠的PFC样本中也阐述了Npas4 lnc-eRNA的转录。

这个“小东西”引起了商讨东谈主员的提防，他们发现，Npas4 lnc-eRNA关于Npas4 mRNA的抒发是一个必要充分条目。

为了搞了了Npas4 lnc-eRNA调控Npas4 mRNA抒发的机制，商讨东谈主员查抄了它的序列，发现Npas4 lnc-eRNA富含鸟嘌呤和胞嘧啶（GC＞60%），部分区域阐述出赫然的GC歪斜（[G-C]/[G+C]），据此，商讨东谈主员臆想，Npas4 lnc-eRNA可能造成了DNA:RNA杂交R环，通过不同的考据执行，他们阐述了这一臆想。

接下来，哄骗CRISPR时刻，商讨东谈主员进行了基因组位点特异性的R环降解，这匡助他们笃定了，在情谊刺激依赖性率领的Npas4 mRNA抒发中，Npas4 lnc-eRNA转录区域R环的造成至关进击。

在情谊刺激下，Npas4近端驱动子和增强子的相互作用增多，造成了三维染色质环，这亦然由R环参与调控的，远端调控元件和近端驱动子之间的三维染色质环照旧被说明不错支撑基因抒发，在此次的执行中，它调整了Npas4的抒发。

机制默示图

终末，算作对这个机制的考据，商讨东谈主员在小鼠中进行了可卡因条目性位置偏好（CPP）执行和慢性应付失败压力下的蔗糖偏好执行。使用短发卡RNA（shRNA）在伏隔核区域抑止了Npas4 lnc-eRNA后，小鼠对可卡因的偏好消散，而在mPFC中通常的操作则匡助承受慢性应付失败压力的小鼠归附了对蔗糖这种“犒赏”的偏好。

这项商讨效力解释了咱们在资历情谊刺激后的大脑响应和行动变化的遗传学机制，也为激情顽固和物资使用顽固提供了潜在的新休养计谋。将来，商讨东谈主员但愿考据这种机制是否是一种大齐性机制，如若是的话，还需要进一步了解它的安靖性，以及如安在病理条目下被破损。

参考文件：

[1] Akiki RM， Cornbrooks RG， Magami K， et al. A long noncoding eRNA forms R-loops to shape emotional experience-induced behavioral adaptation. Science. 2024;386(6727):1282-1289. doi:10.1126/science.adp1562

[2] Spiegel I， Mardinly AR， Gabel HW， et al. Npas4 regulates excitatory-inhibitory balance within neural circuits through cell-type-specific gene programs. Cell. 2014;157(5):1216-1229. doi:10.1016/j.cell.2014.03.058

[3] Lin Y， Bloodgood BL， Hauser JL， et al. Activity-dependent regulation of inhibitory synapse development by Npas4. Nature. 2008;455(7217):1198-1204. doi:10.1038/nature07319

[4] Sun X强奸乱伦， Lin Y. Npas4: Linking Neuronal Activity to Memory. Trends Neurosci. 2016;39(4):264-275. doi:10.1016/j.tins.2016.02.003